ADA 2025 : Standards de soins pour le diabète avec MRC

1. Synthèse des recommandations

Recommandations pour le Dépistage :

11.1a Évaluer la fonction rénale (rapport albumine/créatinine urinaire [UACR] sur échantillon urinaire ponctuel et eGFR) chez les personnes atteintes de diabète de type 1 depuis ? 5 ans et chez toutes les personnes atteintes de diabète de type 2, indépendamment du traitement. (B)

11.1b Chez les patients atteints de MRC établie, surveiller l’albuminurie urinaire (ex. UACR ponctuel) et l’eGFR 1 à 4 fois par an selon le stade de la maladie rénale (voir Figure 11.1). (B)

Recommandations pour le Traitement :

11.2 Optimiser la gestion glycémique afin de réduire le risque ou ralentir la progression de la MRC (voir Figure 9.3). (A)

11.3 Optimiser la gestion de la pression artérielle (objectif <130/80 mmHg, voir Figure 10.2) et réduire la variabilité tensionnelle pour réduire le risque ou ralentir la progression de la MRC et diminuer le risque cardiovasculaire. (A)

11.4a Chez les personnes non enceintes atteintes de diabète et d’hypertension :

• Un IEC ou un ARA est recommandé pour les patients présentant une albuminurie modérément élevée (UACR 30–299 mg/g de créatinine). (B)

• Un IEC ou un ARA est fortement recommandé pour les patients avec une albuminurie sévèrement élevée (UACR > 300 mg/g de créatinine) et/ou un eGFR < 60 mL/min/1,73 m², à la dose maximale tolérée, afin de prévenir la progression de la maladie rénale et réduire les événements cardiovasculaires. (A)

11.4b Surveiller l’augmentation de la créatinine sérique et du potassium sérique lors de l’utilisation des IEC, ARA et MRAs, ainsi que l’hypokaliémie sous diurétiques, aux consultations de routine et 7 à 14 jours après l’initiation ou un changement de dose. (B)

11.4c Un IEC ou un ARA n’est pas recommandé en prévention primaire de la MRC chez les personnes atteintes de diabète ayant une pression artérielle normale, un UACR normal (<30 mg/g de créatinine) et un eGFR normal. (A)

11.4d Maintenir le blocage du système rénine-angiotensine (SRA) en cas d’augmentation modérée de la créatinine sérique (?30%), en l’absence de signes de déplétion du volume extracellulaire. (A)

11.5a Chez les patients atteints de diabète de type 2 et de MRC, l’utilisation d’un inhibiteur de SGLT2 ayant démontré un bénéfice est recommandée pour ralentir la progression de la MRC et réduire les événements cardiovasculaires, chez les patients ayant un eGFR > 20 mL/min/1,73 m². (A)

11.5b Pour réduire le risque cardiovasculaire et ralentir la progression de la MRC, un agoniste des récepteurs du GLP-1 ayant démontré un bénéfice dans cette population est recommandé. (A)

11.5c Pour réduire les événements cardiovasculaires et la progression de la MRC chez les patients atteints de MRC avec albuminurie, un MRA non stéroïdien ayant démontré une efficacité en essais cliniques est recommandé (si eGFR ? 25 mL/min/1,73 m²). Une surveillance du potassium est nécessaire. (A)

11.6 Les médicaments antihypertenseurs potentiellement nocifs pendant la grossesse doivent être évités chez les personnes en âge de procréer sexuellement actives sans contraception fiable. Si ces médicaments sont utilisés, ils doivent être remplacés avant la conception par des antihypertenseurs plus sûrs pendant la grossesse. (B)

11.7 Viser une réduction de l’albuminurie > 30 % chez les personnes atteintes de MRC et une albuminurie < 300 mg/g, afin de ralentir la progression de la MRC. (B)

11.8 Chez les personnes atteintes de MRC stade G3 ou supérieur non dépendantes de la dialyse, l’apport en protéines doit être de 0,8 g/kg de poids corporel par jour, comme dans la population générale. (A) Chez les patients sous dialyse, un apport en protéines de 1,0–1,2 g/kg/jour doit être envisagé, car la dénutrition énergétique et protéique est un problème fréquent. (B)

11.9 Une évaluation par un néphrologue est indiquée si un patient présente :

• Une augmentation continue des niveaux d’albuminurie urinaire

• Une diminution persistante de l’eGFR

• Un eGFR < 30 mL/min/1,73 m². (A)

11.10 Un néphrologue doit être consulté en cas de :

• Incertitude sur l’étiologie de la maladie rénale

• Difficulté de gestion clinique

• Progression rapide de la maladie rénale. (B)

Figure 11.1—Risque de progression de la MRC, risque cardiovasculaire, mortalité, fréquence des consultations et orientation vers un néphrologue en fonction du DFG et de l’albuminurie (adapté de de Boer et al. [1]).

Les chiffres dans les cases indiquent la fréquence suggérée du dépistage ou du suivi (nombre de fois par an) : **Vert** : pas de signe de MRC, dépistage une fois par an. **Jaune** : suivi une fois par an. **Rouge foncé** : suivi toutes les 1 à 3 mois en fonction des risques de progression de la MRC et de complications (MCV, anémie, hyperparathyroïdie). Ces recommandations sont basées sur un avis d’experts et doivent être adaptées selon les comorbidités et l’état clinique. **Abréviations** : CKD : maladie rénale chronique ; GFR : débit de filtration glomérulaire

2. Epidémiologie du diabète et de la maladie rénale chronique

La maladie rénale chronique (MRC) est diagnostiquée par la persistance d’une excrétion urinaire élevée d’albumine (albuminurie), une réduction du débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ou d’autres manifestations de lésions rénales [1].

Cette section se concentre sur la MRC attribuée au diabète chez l’adulte, qui survient chez 20 à 40 % des personnes atteintes de diabète [1–4]. La MRC chez les personnes diabétiques se développe généralement après 10 ans d’évolution du diabète de type 1, avec une présentation la plus fréquente entre 5 et 15 ans après le diagnostic. Cependant, elle peut être présente dès le diagnostic du diabète de type 2. La MRC peut évoluer vers une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse ou une transplantation rénale et représente la première cause d’IRT aux États-Unis [5]. De plus, chez les personnes atteintes de diabète de type 1 ou de type 2, la présence de MRC augmente fortement le risque cardiovasculaire et les coûts de santé [6].

3. Evaluation de l’albuminurie et du débit de filtration glomérulaire estimé

Le dépistage de l’albuminurie est le plus simplement effectué par le rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) sur un échantillon urinaire aléatoire [1]. Les collections urinaires sur 24 heures ou chronométrées sont plus contraignantes et apportent peu de valeur ajoutée en termes de prédiction ou de précision. La mesure de l’albumine urinaire seule (par immunoessai ou bandelette urinaire spécifique de l’albuminurie) sans mesure simultanée de la créatinine urinaire est moins coûteuse, mais peut entraîner des résultats faussement négatifs ou positifs en raison des variations de concentration urinaire liées à l’hydratation [7]. Ainsi, un dépistage semi-quantitatif ou qualitatif (bandelette urinaire) doit être confirmé par un UACR réalisé en laboratoire accrédité [8,9]. Par conséquent, le meilleur choix reste la mesure directe du rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) sur un échantillon unique, car elle devra être réalisée à terme. Les seuils d’excrétion urinaire d’albumine sont définis comme suit :

• Albuminurie normale (stade A1) : <30 mg/g de créatinine

• Albuminurie modérément élevée (Stade A2) : 30–300 mg/g de créatinine

• Albuminurie sévèrement élevée (Stade A3) : > 300 mg/g de créatinine

Cependant, l’UACR est une mesure continue, et des variations même dans les plages normales ou anormales sont associées à des risques rénaux et cardiovasculaires [6,10,11]. De plus, en raison d’une variabilité biologique importante (>20 %) entre les mesures, il est recommandé que deux mesures sur trois d’UACR, effectuées sur une période de 3 à 6 mois, soient anormales avant de considérer un individu comme présentant une albuminurie modérée ou sévère [1,12,13].

Plusieurs facteurs transitoires peuvent augmenter l’UACR indépendamment d’une atteinte rénale, notamment :

• Exercice physique dans les 24 heures,

• Infection,

• Fièvre,

• Insuffisance cardiaque,

• Hyperglycémie sévère,

• Menstruation,

• Hypertension marquée [14].

Une analyse récente a mis en évidence une variabilité des mesures de l’UACR lorsqu’elle est effectuée chaque semaine sur une période d’un mois. Ainsi, des mesures répétées et un suivi des tendances dans le temps sont nécessaires pour suivre correctement les variations de l’UACR [12].

L’eGFR est traditionnellement calculé à partir de la créatinine sérique à l’aide d’une formule validée [15]. Les laboratoires rapportent systématiquement l’eGFR avec la créatinine sérique, et des calculateurs en ligne sont disponibles nkdep.nih.gov. Un eGFR <60 mL/min/1,73 m² persistant et/ou une albuminurie >30 mg/g de créatinine est considéré comme anormal. Cependant, les seuils optimaux pour le diagnostic clinique sont encore débattus chez les adultes de plus de 70 ans [1,16]. Historiquement, une correction pour la masse musculaire était incluse dans une équation modifiée pour les patients afro-américains. Cependant, la race est une construction sociale et non biologique, ce qui pose un problème pour l’application de cette variable aux algorithmes cliniques. Ainsi, l’équation CKD-EPI a été réajustée sans la variable “race” et doit être utilisée pour tous [17,18]. En outre, l’utilisation accrue de la cystatine C (un autre marqueur de l’eGFR) est recommandée en complément de la créatinine sérique, car la combinaison des deux marqueurs améliore la précision et permet une meilleure prise de décision clinique que l’utilisation d’un seul marqueur. (NDLT : L’approche de l’estimation du DFG est différente en Europe qui préconise la formule CKD-EPI 2012, sans correction raciale, ou la formule EKFC, voir aussi article 396 et article 1025)

4. Diagnostic de la MRC chez les personnes atteintes de diabète

La MRC chez les personnes diabétiques est généralement un diagnostic clinique basé sur la présence d’albuminurie et/ou d’un eGFR réduit, en l’absence de signes ou symptômes d’autres causes primaires de lésions rénales. La présentation typique de la MRC chez les personnes atteintes de diabète comprend :

• Une durée prolongée du diabète,

• Une rétinopathie diabétique,

• Une albuminurie sans hématurie macroscopique,

• Une perte progressive et graduelle de l’eGFR.

Cependant, des signes de MRC peuvent être présents dès le diagnostic du diabète de type 2 ou sans rétinopathie. Une diminution de l’eGFR sans albuminurie est fréquemment rapportée dans le diabète de type 1 et de type 2, et cette situation devient plus fréquente avec l’augmentation de la prévalence du diabète aux États-Unis [2,3,16,19–21]. Des éléments cliniques suggérant des causes alternatives ou supplémentaires de maladie rénale comprennent :

• Un sédiment urinaire actif (présence de globules rouges, de globules blancs ou de cylindres cellulaires),

• Une augmentation rapide de l’albuminurie ou de la protéinurie totale,

• Un syndrome néphrotique,

• Une diminution rapide de l’eGFR,

• Une absence de rétinopathie dans le diabète de type 1.

Chez les patients présentant ces caractéristiques, une orientation vers un néphrologue doit être envisagée pour un diagnostic plus approfondi, y compris la possibilité d’une biopsie rénale. Il est rare que les personnes atteintes de diabète de type 1 développent une MRC sans rétinopathie. Dans le diabète de type 2, la présence de rétinopathie est modérément sensible et spécifique pour diagnostiquer une MRC d’origine diabétique, comme confirmé par les biopsies rénales [22]. Le diagnostic de MRC diabétique ne peut être formellement établi sans biopsie rénale, car d’autres causes ou des causes multiples peuvent être impliquées. En l’absence de biopsie, il est recommandé de formuler le diagnostic en indiquant que le patient présente une MRC chez une personne atteinte de diabète. Dans la plupart des cas, une biopsie rénale n’est pas nécessaire, car elle ne modifierait pas la prise en charge. Une orientation vers un néphrologue doit être envisagée si d’autres causes de MRC sont suspectées chez une personne diabétique (voir Tableau 11.1).

5. Stadification de la MRC

Les stades G1 et G2 de la MRC sont définis par la présence d’albuminurie élevée avec un eGFR > 60 mL/min/1,73 m², tandis que les stades G3-G5 de la MRC sont définis par des valeurs progressivement plus faibles d’eGFR [23] (voir Figure 11.1).

À tout niveau d’eGFR, le degré d’albuminurie est associé au risque de maladies cardiovasculaires (MCV), de progression de la MRC et de mortalité [6]. Ainsi, une sous-classification supplémentaire est basée sur le niveau d’albuminurie urinaire (voir Figure 11.1). De plus, l’organisation Kidney Disease : Improving Global Outcomes (KDIGO) recommande une classification plus complète de la MRC, intégrant l’albuminurie à tous les stades d’eGFR. Ce système est plus étroitement lié au risque, mais également plus complexe [1].

Ainsi, selon la classification actuelle, l’eGFR et l’albuminurie doivent être quantifiés pour guider les décisions thérapeutiques.

• La quantification de l’eGFR est essentielle pour ajuster les doses des médicaments ou déterminer les restrictions d’utilisation (voir Figure 11.1) [23,24].

• Le degré d’albuminurie doit influencer le choix des antihypertenseurs et des médicaments hypoglycémiants (voir ci-dessous).

• L’historique de la perte d’eGFR (associé à un risque accru de progression de la MRC et d’autres complications**) et l’étiologie des lésions rénales (y compris les causes non diabétiques) peuvent également influencer ces décisions [25].

Tableau 11.1—Raisons de suspecter une maladie rénale non diabétique chez une personne atteinte de MRC et de diabète (d’après Liang et al. [129].)

Abréviations : eGFR : débit de filtration glomérulaire estimé ; UACR : rapport albumine/créatinine urinaire

6. Insuffisance rénale aiguë

L’insuffisance rénale aiguë (IRA) est diagnostiquée par une augmentation soutenue de la créatinine sérique sur une courte période, se traduisant également par une diminution rapide de l’eGFR [26,27]. Les personnes atteintes de diabète présentent un risque accru d’IRA par rapport aux personnes non diabétiques [28]. D’autres facteurs de risque incluent :

• MRC préexistante,

• Médicaments néphrotoxiques (ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens),

• Produits de contraste iodés utilisés en imagerie,

• Médicaments modifiant l’hémodynamique rénale et le débit sanguin rénal.

Certains antihypertenseurs (ex. diurétiques, IEC et ARA) peuvent réduire le volume intravasculaire, le débit sanguin rénal et/ou la filtration glomérulaire. Il existait une inquiétude quant au fait que les inhibiteurs de SGLT2 pourraient favoriser l’IRA en raison d’une déplétion volumique, notamment lorsqu’ils sont associés à des diurétiques ou à d’autres médicaments réduisant la filtration glomérulaire. Cependant, les essais randomisés menés chez des patients atteints de MRC avancée [29] ou de risque cardiovasculaire élevé avec fonction rénale normale [30–32] n’ont pas confirmé cette hypothèse. De plus, les antagonistes non stéroïdiens des récepteurs des minéralocorticoïdes (ns-MRA) n’augmentent pas le risque d’IRA lorsqu’ils sont utilisés pour ralentir la progression de la maladie rénale [33].

Une identification et un traitement rapides de l’IRA sont essentiels, car l’IRA est associée à un risque accru de progression vers la MRC et d’autres issues défavorables [34]. Une augmentation de la créatinine sérique pouvant aller jusqu’à 30 % sous blocage du système rénine-angiotensine (IEC ou ARA) ne doit pas être confondue avec une IRA [35]. L’analyse de l’essai ACCORD BP a démontré que les participants soumis à une réduction intensive de la pression artérielle avec une augmentation de la créatinine allant jusqu’à 30 % n’ont pas présenté de surmortalité ni d’aggravation de la maladie rénale [36,37]. De plus, les marqueurs d’IRA ne montraient pas d’augmentation significative en lien avec l’élévation de la créatinine [37]. Ainsi, les IEC et ARA ne doivent pas être arrêtés en cas d’augmentation de la créatinine <30 %, sauf en cas de déplétion volumique.

7. Surveillance

L’albuminurie et l’eGFR doivent être surveillés annuellement afin de :

• Diagnostiquer précocement une MRC,

• Surveiller la progression de la MRC,

• Détecter une IRA ou une autre maladie rénale concomitante,

• Évaluer le risque de complications rénales,

• Ajuster la posologie des médicaments,

• Déterminer la nécessité d’une orientation vers un néphrologue.

Chez les personnes atteintes de MRC avérée, les variations d’albuminurie et d’eGFR peuvent résulter de la progression de la MRC, du développement d’une pathologie rénale concomitante, d’une IRA, ou des effets médicamenteux mentionnés ci-dessus. Le potassium sérique doit également être surveillé chez les patients sous diurétiques, car ces médicaments peuvent provoquer une hypokaliémie, associée à un risque cardiovasculaire accru [38–40]. Les personnes ayant un eGFR < 60 mL/min/1,73 m² sous IEC, ARA ou MRA doivent faire l’objet d’une surveillance périodique du potassium sérique. De plus, chez les patients ayant un eGFR < 60 mL/min/1,73 m², il est recommandé de :

• Vérifier la posologie des médicaments,

• Minimiser l’exposition aux néphrotoxines (ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens et produits de contraste iodés),

• Évaluer la présence de complications de la MRC (voir Tableau 11.2).

Une évaluation quantitative annuelle de l’UACR est essentielle, en particulier après :

• Un diagnostic d’albuminurie,

• L’introduction d’un IEC ou d’un ARA à dose maximale tolérée,

• L’atteinte des objectifs tensionnels.

Les modifications précoces de la fonction rénale peuvent être détectées par une augmentation de l’albuminurie avant la baisse de l’eGFR [41], ce qui est également un facteur de risque cardiovasculaire important. Une surveillance continue permet d’évaluer à la fois la réponse au traitement et la progression de la maladie et peut aider à ajuster la participation au traitement par IEC ou ARA.

De plus, dans les essais cliniques portant sur les IEC ou ARA chez les patients atteints de diabète de type 2, une réduction de l’albuminurie < 300 mg/g de créatinine ou une réduction > 30 % par rapport à la valeur initiale a été associée à de meilleurs résultats rénaux et cardiovasculaires, ce qui justifie une titration des médicaments pour maximiser la réduction de l’UACR [8].

Les analyses post hoc montrent un bénéfice réduit sur les résultats cardio-rénaux avec des demi-doses du blocage du SRA [42]. Chez les patients atteints de diabète de type 1, une rémission spontanée de l’albuminurie peut survenir, et les études de cohorte sur l’association entre la variation de l’albuminurie et les résultats cliniques ont montré des résultats incohérents [43,44]. La prévalence des complications de la MRC est corrélée à l’eGFR [40]. Lorsque l’eGFR est < 60 mL/min/1,73 m², un dépistage des complications de la MRC est indiqué (voir Tableau 11.2). Une vaccination précoce contre l’hépatite B est indiquée chez les personnes à risque de progression vers l’ESKD.

Tableau 11.2—Dépistage des complications sélectionnées de la maladie rénale chronique

Les complications de la maladie rénale chronique (MRC) deviennent généralement prévalentes lorsque l’eGFR tombe en dessous de 60 mL/min/1,73 m² (MRC stade G3 ou supérieur) et deviennent plus fréquentes et sévères à mesure que la MRC progresse. L’évaluation de l’hypertension et de la surcharge volumique doit être réalisée à chaque consultation clinique possible. Les bilans biologiques sont généralement indiqués à une fréquence de :

• Tous les 6 à 12 mois pour la MRC stade G3,

• Tous les 3 à 5 mois pour la MRC stade G4,

• Tous les 1 à 3 mois pour la MRC stade G5, ou selon les indications cliniques pour évaluer les symptômes ou ajuster le traitement.

8. Prévention

Les seules interventions de prévention primaire prouvées pour la MRC chez les personnes atteintes de diabète sont :

• Le contrôle de la glycémie (objectif d’HbA1c à 7 %),

• La gestion de la pression artérielle.

Il n’existe aucune preuve que les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) ou d’autres interventions préventent le développement de la MRC en l’absence d’hypertension ou d’albuminurie. Ainsi, l’American Diabetes Association ne recommande pas l’utilisation systématique de ces médicaments uniquement à des fins de prévention de la MRC.

En 2023, l’étude GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes : A Comparative Effectiveness Study) a été publiée [45]. Cette grande étude prospective a comparé : Le liraglutide, La sitagliptine, Le glimépiride, et l’insuline glargine, concernant leur efficacité à atteindre et maintenir les objectifs d’HbA1c chez les patients atteints de diabète de type 2 sous monothérapie par metformine. Les critères rénaux et cardiovasculaires étaient examinés en tant que critères secondaires. L’étude a inclus 5 047 participants, recrutés entre juillet 2013 et août 2017, avec un suivi moyen de 5 ans. Presque tous les participants n’avaient aucun signe de maladie rénale au moment de leur inclusion. Aucune différence significative entre les médicaments testés n’a été observée, ce qui suggère l’absence d’effet réno-protecteur spécifique de ces médicaments en prévention. À noter que les inhibiteurs de SGLT2 n’étaient pas inclus dans l’étude, car ces médicaments n’étaient pas encore largement disponibles au moment du lancement de l’essai.

9. Interventions

9.1 Nutrition

Chez les personnes atteintes de MRC aux stades 3 à 5 non dépendantes de la dialyse, l’apport quotidien en protéines doit être de 0,8 g/kg de poids corporel (soit l’apport quotidien recommandé) [1]. Comparé à un apport protéique plus élevé, ce niveau ralentit le déclin du DFG, avec un effet plus marqué sur le long terme.

Un apport protéique élevé (>20 % des calories quotidiennes provenant des protéines ou >1,3 g/kg/jour) est associé à une augmentation de l’albuminurie, une perte plus rapide de la fonction rénale, ainsi qu’une mortalité cardiovasculaire accrue et doit donc être évité.

Une réduction de l’apport en protéines en dessous du seuil recommandé de 0,8 g/kg/jour n’est pas recommandée, car elle n’altère pas la glycémie, les marqueurs du risque cardiovasculaire ou l’évolution du déclin du DFG [46]. Certaines organisations suggèrent cependant une restriction plus importante des protéines (0,6–0,8 g/kg/jour). Les recommandations de la National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) [47] et de l’International Society of Renal Nutrition and Metabolism [48] proposent un apport protéique plus faible pour la néphroprotection et estiment que ce niveau est relativement sûr. Cependant, pour la MRC associée au diabète, cette recommandation repose uniquement sur un avis d’experts. Les directives précisent que les données sur la restriction protéique concernent uniquement les patients sans diabète (niveau de preuve 1A). Un régime pauvre en protéines ne doit être suivi que sous la supervision d’un professionnel de santé expérimenté en gestion nutritionnelle des patients atteints de MRC. Chez les personnes en dialyse, un apport protéique plus élevé peut être envisagé, car la dénutrition énergétique et protéique est un problème majeur dans cette population [51].

Une restriction en sodium alimentaire (< 2 300 mg/jour) peut être utile pour gérer la pression artérielle et réduire le risque cardiovasculaire [49,50]. Une adaptation de l’apport en potassium peut être nécessaire pour contrôler la kaliémie [28,38–40]. Ces interventions sont particulièrement importantes chez les patients avec un eGFR réduit, chez qui l’excrétion urinaire de sodium et de potassium peut être altérée.

Les recommandations en matière d’apport en sodium et potassium doivent être individualisées en fonction des comorbidités, des traitements médicamenteux, de la pression artérielle et des résultats biologiques.

Tableau 11.3—Interventions réduisant l’albuminurie

Abréviations : ARB : antagoniste des récepteurs de l’angiotensine ; GLP-1 RA : agoniste des récepteurs du GLP-1 ; MRA : antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes

9.2 Objectifs Glycémiques

Une réduction intensive de la glycémie visant une quasi-normoglycémie a démontré, dans de grandes études randomisées, un retard dans l’apparition et la progression de l’albuminurie ainsi qu’une diminution du déclin du DFG chez les personnes atteintes de diabète de type 1 [52,53] et de diabète de type 2 [1,54–59].

Dans l’étude DCCT/EDIC chez les patients atteints de diabète de type 1, l’insuline seule a été utilisée pour abaisser la glycémie. Dans les essais cliniques portant sur le diabète de type 2, diverses classes de traitements ont été utilisées, soutenant ainsi la conclusion que la réduction glycémique elle-même contribue à prévenir la MRC et à ralentir sa progression.

L’impact des traitements hypoglycémiants sur la MRC a contribué à définir les objectifs d’HbA1c. La présence d’une MRC influence les bénéfices et risques d’un contrôle glycémique intensif ainsi que les choix des traitements hypoglycémiants spécifiques.

• Les effets indésirables d’un contrôle glycémique intensif (hypoglycémie et mortalité) sont augmentés chez les personnes ayant une maladie rénale au moment de l’inclusion [60].

• De plus, il existe un délai d’au moins 2 ans dans le diabète de type 2 et de plus de 10 ans dans le diabète de type 1 avant que les bénéfices d’un contrôle glycémique intensif ne se traduisent par une amélioration du DFG [57,61,62].

Ainsi, chez certains patients atteints de MRC avancée avec de nombreuses comorbidités, le traitement peut être moins intensif (objectifs d’HbA1c plus élevés) afin de réduire le risque d’hypoglycémie [1,63]. Les valeurs d’HbA1c deviennent moins fiables aux stades avancés de la MRC [64,65].

9.3 Pression artérielle et utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA2)

Les IEC et ARA restent un pilier du traitement des personnes atteintes de MRC avec albuminurie et du traitement de l’hypertension chez les personnes diabétiques (avec ou sans MRC). En effet, tous les essais ayant évalué les bénéfices des inhibiteurs de SGLT2 ou des antagonistes non stéroïdiens des récepteurs des minéralocorticoïdes (ns-MRA) ont été réalisés chez des individus recevant un IEC ou un ARA, parfois jusqu’à la dose maximale tolérée.

L’hypertension est un facteur de risque majeur du développement et de la progression de la MRC [66]. La thérapie antihypertensive réduit le risque d’albuminurie [67–70] et, chez les personnes atteintes de diabète de type 1 ou 2 avec MRC établie (eGFR < 60 mL/min/1,73 m² et UACR > 300 mg/g de créatinine), un traitement par IEC ou ARA réduit le risque de progression vers l’ESKD [71–80]. De plus, la thérapie antihypertensive réduit le risque d’événements cardiovasculaires [67].

Une pression artérielle < 130/80 mmHg est recommandée pour réduire la mortalité cardiovasculaire et ralentir la progression de la MRC chez toutes les personnes diabétiques. Des objectifs tensionnels plus bas (ex. < 130/80 mmHg) doivent être envisagés en fonction des bénéfices et risques individuels anticipés. Les patients atteints de MRC présentent un risque accru de progression de la maladie (particulièrement en cas d’albuminurie élevée), ainsi que de MCV. Ainsi, des cibles tensionnelles plus strictes peuvent être justifiées, notamment chez les individus présentant une albuminurie sévère (> 300 mg/g de créatinine).

Les IEC ou ARA sont les agents de première ligne préférés pour le traitement de l’hypertension chez les personnes diabétiques présentant un eGFR < 60 mL/min/1,73 m² et un UACR > 300 mg/g de créatinine, en raison de leurs bénéfices démontrés sur la prévention de la progression de la MRC [71,72,74]. Les IEC et ARA sont considérés comme ayant des bénéfices similaires [75,76].

Chez les personnes avec une albuminurie modérée (30–299 mg/g de créatinine), l’utilisation d’un IEC ou ARA à dose maximale tolérée a permis de ralentir la progression vers une albuminurie plus sévère (> 300 mg/g de créatinine), de ralentir la progression de la MRC et de réduire les événements cardiovasculaires, mais sans réduire la progression vers l’ESKD [74,77]. Bien que ces médicaments soient souvent prescrits aux personnes ayant une albuminurie modérée sans hypertension, aucun essai clinique n’a démontré d’amélioration des résultats rénaux dans ce contexte.

De plus, deux études randomisées en double aveugle n’ont montré aucun effet néphroprotecteur des IEC ou ARA chez des personnes atteintes de diabète de type 1 et 2 normotendues, avec ou sans albuminurie modérée [78,79].

Il est important de noter que les IEC et ARA ne sont souvent pas prescrits à leur dose maximale tolérée en raison des inquiétudes liées à l’augmentation de la créatinine sérique. Or, ne pas optimiser ces traitements pour cette raison est considéré comme une prise en charge sous-optimale. Dans tous les essais cliniques démontrant l’efficacité des IEC et ARA pour ralentir la progression de la MRC, les doses maximales tolérées étaient utilisées, et non de faibles doses inefficaces.

En outre, des études récentes ont montré un bénéfice sur la mortalité et la progression de la MRC chez les personnes diabétiques avec un eGFR < 30 mL/min/1,73 m² [80]. Si l’augmentation de la créatinine sérique atteint 30 % sans hyperkaliémie associée, le blocage du système rénine-angiotensine (SRA) doit être maintenu [36,81].

Deux grandes analyses rétrospectives récentes confirment l’importance de l’utilisation agressive des IEC et ARA chez les patients atteints de MRC.

• Ku et al. [82] ont analysé 17 essais incluant 11 800 patients atteints de MRC (eGFR < 60 mL/min/1,73 m², dont 82 % étaient diabétiques). Ils ont rapporté qu’une diminution de l’eGFR < 13 % sur 3 mois ou < 21 % sur 1 mois était associée à de meilleurs résultats rénaux à long terme.

• Hattori et al. [83] ont étudié 6 065 patients (40 % diabétiques) avec un eGFR entre 10 et 60 mL/min/1,73 m² qui avaient arrêté leur IEC ou ARA (généralement en raison d’une hyperkaliémie ou d’une insuffisance rénale aiguë). Ceux qui ont repris leur IEC ou ARA ont montré de meilleurs résultats rénaux à long terme et une mortalité réduite. Aucune différence significative dans l’incidence de l’hyperkaliémie n’a été observée entre ceux qui ont repris ou arrêté ces traitements. Un éditorial complémentaire discute des forces et des limites de ces études [84].

En l’absence de MRC, les IEC et ARA sont utiles pour la gestion de la pression artérielle, mais n’ont pas démontré de supériorité par rapport aux autres classes d’antihypertenseurs, telles que les diurétiques thiazidiques ou les bloqueurs des canaux calcium dihydropyridiniques [85].

• Dans un essai chez des personnes atteintes de diabète de type 2 avec une albuminurie normale, un ARA a réduit ou supprimé le développement de l’albuminurie, mais a augmenté le taux d’événements cardiovasculaires [86].

• Dans un essai chez des personnes atteintes de diabète de type 1 sans albuminurie ni hypertension, les IEC et ARA n’ont pas empêché le développement d’une glomérulopathie évaluée par biopsie rénale [78]. Un essai similaire chez les diabétiques de type 2 a confirmé ces résultats [79].

Deux essais cliniques ont étudié la combinaison IEC + ARA, n’ont montré aucun bénéfice sur la MRC ou les MCV, et ont entraîné un taux plus élevé d’événements indésirables (hyperkaliémie et/ou insuffisance rénale aiguë) [87,88]. Par conséquent, l’association d’un IEC et d’un ARA doit être évitée.

9.4 Effets rénaux directs des médicaments hypoglycémiants

Certains médicaments hypoglycémiants exercent des effets rénaux directs, indépendamment de leurs effets sur la glycémie.

• Les inhibiteurs de SGLT2 réduisent la réabsorption tubulaire du glucose, le poids corporel, la pression artérielle systémique, la pression intraglomérulaire et l’albuminurie, et ralentissent la perte du DFG, par des mécanismes qui semblent indépendants de la glycémie [31,89–92]. Des données récentes suggèrent que les inhibiteurs de SGLT2 réduisent le stress oxydatif rénal de plus de 50 %, atténuent l’augmentation de l’angiotensinogène et diminuent l’activité de l’inflammasome NLRP3 [92–94].

• Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1 RAs) ont également montré une amélioration des résultats rénaux [95–100]. Les effets rénaux doivent être pris en compte lors du choix d’un traitement hypoglycémiant.

9.5 Sélection des médicaments hypoglycémiants pour les personnes atteintes de maladie rénale chronique**

Chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique (MRC) établie, des considérations particulières doivent être prises en compte dans le choix des médicaments hypoglycémiants, notamment les limitations des médicaments disponibles en cas de diminution de l’eGFR et la nécessité de réduire les risques de progression de la MRC, de maladies cardiovasculaires (MCV) et d’hypoglycémie [101,102]. L’ajustement des doses de certains médicaments peut être nécessaire lorsque l’eGFR est inférieur à 60 mL/min/1,73 m² [1]. La Figure 11.2 présente l’algorithme de recommandation consensuelle de l’American Diabetes Association (ADA) et de KDIGO pour le traitement médicamenteux du diabète chez les patients atteints de MRC.

L’Agence américaine des médicaments (FDA) a révisé en 2016 ses recommandations concernant l’utilisation de la metformine en cas de MRC [103], en préconisant l’utilisation de l’eGFR plutôt que de la créatinine sérique pour guider le traitement, élargissant ainsi le nombre de patients atteints de maladie rénale pour lesquels la metformine peut être envisagée. Les recommandations révisées de la FDA indiquent que :

1. La metformine est contre-indiquée chez les individus ayant un eGFR < 30 mL/min/1,73 m².

2. L’eGFR doit être surveillé lors de la prise de metformine.

3. Les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement doivent être réévalués lorsque l’eGFR chute en dessous de 45 mL/min/1,73 m² [104,105].

4. La metformine ne doit pas être initiée chez les individus ayant un eGFR < 45 mL/min/1,73 m².

5. La metformine doit être temporairement interrompue au moment ou avant l’administration d’un produit de contraste iodé chez les individus ayant un eGFR entre 30 et 60 mL/min/1,73 m².

Un certain nombre d’études récentes ont démontré un effet protecteur cardiovasculaire des inhibiteurs de SGLT2 et des agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1 RAs), ainsi qu’un effet protecteur rénal des inhibiteurs de SGLT2 et, dans une moindre mesure, des GLP-1 RAs. Le choix des médicaments hypoglycémiants doit être basé sur les critères habituels incluant les risques cardiovasculaires et rénaux en plus de la gestion de la glycémie, ainsi que des considérations portant sur l’impact sur le poids, les effets indésirables, les préférences du patient et le coût.

Les inhibiteurs de SGLT2 sont recommandés chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et un eGFR > 20 mL/min/1,73 m², car ils ralentissent la progression de la MRC et réduisent le risque d’insuffisance cardiaque, indépendamment de la gestion glycémique [106].

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont suggérés pour réduire le risque cardiovasculaire chez les patients pour lesquels ce risque est prédominant, car ils diminuent les événements cardiovasculaires, le risque d’hypoglycémie et ralentissent la progression de la MRC [100,107–110].

Figure 11.2—Approche holistique pour améliorer les résultats chez les personnes atteintes de diabète et de MRC (adapté de de Boer et al. [1])

Les icônes présentées indiquent les bénéfices suivants : Brassard tensionnel : réduction de la pression artérielle ; Glucomètre : réduction de la glycémie ; Cœur : cardioprotection ; Rein : protection rénale ; Balance : gestion du poids Le DFGe est exprimé en mL/min/1,73 m². Un IEC ou un ARA (à la dose maximale tolérée) doit être le traitement de première ligne pour l’hypertension en présence d’albuminurie. En l’absence d’albuminurie, un bloqueur des canaux calcium dihydropyridinique ou un diurétique peut également être envisagé. Souvent, ces trois classes sont nécessaires pour atteindre les objectifs tensionnels. † La finérénone est actuellement le seul MRA non stéroïdien avec des bénéfices cliniques démontrés sur les reins et le système cardiovasculaire. ‡ Le sémaglutide peut être utilisé comme un autre agent de première ligne chez les patients atteints de MRC. Abréviations : ACEi : inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ; ACR : rapport albumine/créatinine ; ARB : antagoniste des récepteurs de l’angiotensine ; ASCVD : maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ; BP : pression artérielle ; CCB : bloqueur des canaux calcium ; CVD : maladie cardiovasculaire ; eGFR : débit de filtration glomérulaire estimé ; GLP-1 RA : agoniste des récepteurs du GLP-1 ; HTN : hypertension ; MRA : antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes ; ns-MRA : antagoniste non stéroïdien des récepteurs des minéralocorticoïdes ; PCSK9i : inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 ; RAS : système rénine-angiotensine ; SGLT2i : inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 ; T1D : diabète de type 1 ; T2D : diabète de type 2.

Un certain nombre de grands essais cliniques sur les résultats cardiovasculaires chez des personnes atteintes de diabète de type 2 à haut risque de maladies cardiovasculaires (MCV) ou avec une MCV préexistante ont examiné les effets rénaux en tant que critères secondaires. Ces essais incluent EMPA-REG OUTCOME (BI 10773 [Empagliflozine] Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), CANVAS (Canagliflozine Cardiovascular Assessment Study), LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes : Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), et SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) [91,95,98,111].

Plus précisément, par rapport au placebo :

• L’empagliflozine a réduit le risque de néphropathie incidente ou aggravée (progression vers un UACR > 300 mg/g de créatinine, doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale (ESKD) ou décès d’origine rénale) de 39 %, ainsi que le risque de doublement de la créatinine sérique accompagné d’un eGFR < 45 mL/min/1,73 m² de 44 %.

• La canagliflozine a réduit le risque de progression de l’albuminurie de 27 % et le risque de diminution de l’eGFR, d’ESKD ou de décès d’origine rénale de 40 %.

• Le liraglutide a réduit le risque de néphropathie nouvelle ou aggravée (macroalbuminurie persistante, doublement de la créatinine sérique, ESKD ou décès d’origine rénale) de 22 %.

• Le sémaglutide a réduit le risque de néphropathie nouvelle ou aggravée (UACR > 300 mg/g de créatinine, doublement de la créatinine sérique ou ESKD) de 36 %. Tous ces résultats étaient statistiquement significatifs (P < 0,01). Ces analyses étaient cependant limitées par le fait que les populations étudiées n’étaient pas spécifiquement sélectionnées pour une MRC, et que les effets rénaux étaient évalués comme critères secondaires.

Essais cliniques majeurs sur les inhibiteurs de SGLT2 ciblant les résultats rénaux : Trois grands essais cliniques ont spécifiquement étudié les inhibiteurs de SGLT2 chez des personnes atteintes de MRC, en évaluant les résultats rénaux comme critères primaires.

Essai CREDENCE : Canagliflozine et événements rénaux chez les patients diabétiques avec néphropathie établie L’essai CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), un essai contrôlé par placebo sur la canagliflozine, a inclus 4 401 adultes atteints de diabète de type 2, avec :

• Un UACR entre 300 et 5 000 mg/g de créatinine,

• Un eGFR entre 30 et 90 mL/min/1,73 m² (moyenne de 56 mL/min/1,73 m², avec une albuminurie moyenne > 900 mg/j).

Le critère principal était un critère composite d’IRT, doublement de la créatinine sérique, ou décès d’origine rénale ou cardiovasculaire [29,112]. L’étude a été interrompue prématurément en raison de son efficacité positive, montrant une réduction de 32 % du risque de développement d’IRT par rapport au groupe contrôle [29]. Le critère principal composite (dialyse pendant > 30 jours, greffe rénale, eGFR < 15 mL/min/1,73 m² maintenu > 30 jours, doublement soutenu de la créatinine sérique > 30 jours, décès d’origine rénale ou cardiovasculaire) a été réduit de 30 %. Ce bénéfice a été observé chez plus de 99 % des participants recevant un traitement de fond par IEC ou ARA [29]. De plus, dans ce groupe de patients atteints de MRC avancée, des bénéfices cardiovasculaires significatifs ont été observés :

• Réduction de 31 % du risque de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque,

• Réduction de 20 % du risque de décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou AVC non mortel [29,110,113].

Essai DAPA-CKD : Dapagliflozine et prévention des événements indésirables chez les patients atteints de MRC L’essai DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) a examiné une cohorte similaire à celle de CREDENCE, sauf que 67,5 % des participants étaient atteints de diabète de type 2 et de MRC (un tiers ayant une MRC sans diabète), et que les critères d’évaluation étaient légèrement différents [114]. Le critère principal était le délai avant la première occurrence de l’un des événements du critère composite :

• Diminution soutenue de plus de 50 % de l’eGFR,

• Atteinte de l’ESKD,

• Décès d’origine cardiovasculaire ou rénale. Les critères secondaires incluaient :

• Le critère composite rénal (diminution de l’eGFR > 50 %, ESKD ou décès rénal),

• Le critère composite cardiovasculaire (décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque),

• La mortalité toutes causes confondues.

L’étude a inclus 4 304 participants avec un eGFR moyen à l’inclusion de 43,1 ± 12,4 mL/min/1,73 m² (plage 25–75 mL/min/1,73 m²) et une albuminurie médiane de 949 mg/g (plage 200–5 000 mg/g). Le bénéfice observé avec la dapagliflozine pour le critère principal était hautement significatif (HR 0,61 [IC 95 % 0,51–0,72] ; P < 0,001) [114].

• Le critère composite rénal (diminution de l’eGFR > 50 %, ESKD ou décès rénal) était réduit de 44 % (HR 0,56 [IC 95 % 0,45–0,68] ; P < 0,001).

• Le critère composite cardiovasculaire (décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) était réduit de 29 % (HR 0,71 [IC 95 % 0,55–0,92] ; P = 0,009).

• Enfin, la mortalité toutes causes confondues était significativement réduite dans le groupe dapagliflozine par rapport au placebo (P < 0,004).

L’essai clinique le plus récemment publié est EMPA-KIDNEY (Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin) [115]. Cette étude a recruté des participants atteints d’une maladie rénale avec un DFG estimé (eGFR) d’au moins 20 mais inférieur à 45 mL/min/1,73 m² ou avec un eGFR d’au moins 45 mais inférieur à 90 mL/min/1,73 m² et un rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) d’au moins 200 mg/g de créatinine. Environ la moitié des 6 609 participants étaient diabétiques. Les participants traités par empagliflozine présentaient un risque plus faible de progression de la maladie rénale et un risque réduit de décès d’origine cardiovasculaire (HR 0,72 [IC 95 % 0,64–0,82] ; P < 0,001).

En ce qui concerne les résultats cardiovasculaires, les inhibiteurs de SGLT2 ont démontré une réduction du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et, pour certains, une diminution du risque cardiovasculaire global. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1 RAs) ont clairement montré des bénéfices cardiovasculaires.

Il convient de noter que, bien que les effets hypoglycémiants des inhibiteurs de SGLT2 soient atténués lorsque l’eGFR est inférieur à 45 mL/min/1,73 m², les bénéfices rénaux et cardiovasculaires ont été observés même à un eGFR aussi bas que 20 mL/min/1,73 m², sans modification significative de la glycémie [29,31,52,63,98,111,114–116]. La plupart des participants atteints de maladie rénale chronique (MRC) inclus dans ces essais présentaient une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) diagnostiquée à l’inclusion, bien que 28 % des participants de l’étude CANVAS atteints de MRC ne souffraient pas d’ASCVD avérée [32].

Sur la base des données issues des essais CREDENCE, DAPA-CKD et EMPA-KIDNEY, ainsi que des analyses secondaires des essais sur les résultats cardiovasculaires des inhibiteurs de SGLT2, les événements cardiovasculaires et rénaux sont réduits grâce à l’utilisation des inhibiteurs de SGLT2 chez les individus ayant un eGFR de 20 mL/min/1,73 m², indépendamment des effets hypoglycémiants [110,113].

L’étude FLOW récemment publiée a démontré que le sémaglutide, un agoniste des récepteurs du GLP-1, exerçait un effet néphroprotecteur chez les patients atteints de MRC [100]. Cette étude a recruté 3 533 participants avec une maladie rénale avancée définie par le niveau d’eGFR et/ou d’albuminurie (tous les participants avaient une albuminurie d’au moins 100 mg/g). Le critère de jugement principal était défini comme la survenue d’un événement majeur de maladie rénale (diminution de plus de 50 % de l’eGFR, eGFR persistant < 15 mL/min/1,73 m², initiation de la dialyse ou d’une transplantation, décès rénal et décès cardiovasculaire). L’étude a été interrompue prématurément après l’atteinte d’un critère prédéfini. Le risque était réduit de 24 % sous sémaglutide par rapport au groupe placebo. Il est à noter que les décès cardiovasculaires représentaient environ 38 % des événements. Lorsque les décès cardiovasculaires étaient exclus de l’analyse, le risque d’événements spécifiques aux reins était réduit de 21 % chez les patients traités par sémaglutide. Ainsi, cette étude soutient l’effet bénéfique du sémaglutide dans le ralentissement de la dégradation de la fonction rénale ainsi que sa cardioprotection chez les patients atteints de MRC et de diabète de type 2. Il est également à noter que les participants sous sémaglutide présentaient une diminution de l’HbA1c, une baisse de la pression artérielle et une perte de poids plus marquée — autant de facteurs bénéfiques pour ralentir la progression de la maladie rénale et réduire les événements cardiovasculaires indésirables. Il reste à déterminer si cette combinaison d’effets favorables est la principale cause des bénéfices néphroprotecteurs observés ou s’il existe un effet rénal spécifique propre au sémaglutide.

Les profils d’effets indésirables de ces agents doivent également être pris en compte. Veuillez vous référer au tableau 9.2 pour les facteurs spécifiques aux médicaments, y compris les effets indésirables associés à ces agents. D’autres essais cliniques axés sur la MRC et les résultats cardiovasculaires chez les patients atteints de MRC sont en cours et seront publiés dans les prochaines années.

Chez les patients atteints de diabète de type 2 et de MRC, le choix des agents spécifiques peut dépendre des comorbidités et du stade de la MRC. Les inhibiteurs de SGLT2 sont recommandés pour les individus présentant un risque élevé de progression de la MRC (c’est-à-dire avec une albuminurie ou un antécédent documenté de perte d’eGFR) (Fig. 9.3). Chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et de MRC, l’utilisation d’un inhibiteur de SGLT2 est recommandée chez les individus avec un eGFR > 20 mL/min/1,73 m² afin de réduire la progression de la MRC et les événements cardiovasculaires. Cette limite d’eGFR s’explique par les critères d’inclusion des essais cliniques majeurs ayant démontré un bénéfice des inhibiteurs de SGLT2 dans la MRC associée au diabète :

• CREDENCE : inclusion des patients avec un eGFR > 30 mL/min/1,73 m² et un UACR > 300 mg/g [29,110].

• DAPA-CKD : inclusion des patients avec un eGFR > 25 mL/min/1,73 m² et un UACR > 200 mg/g.

• Analyses secondaires : les sous-analyses de DAPA-CKD [117] et les analyses des essais EMPEROR sur l’insuffisance cardiaque suggèrent que les inhibiteurs de SGLT2 sont sûrs et efficaces dès un eGFR > 20 mL/min/1,73 m².

L’essai EMPEROR-Preserved, évaluant l’empagliflozine chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée, a inclus 5 998 participants [118], tandis que l’essai EMPEROR-Reduced, portant sur l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite, a inclus 3 730 participants [119]. Ces essais incluaient des participants avec un eGFR > 60 mL/min/1,73 m², mais une efficacité a été observée dès un eGFR > 20 mL/min/1,73 m² chez les patients insuffisants cardiaques. Plus récemment, l’essai EMPA-KIDNEY a démontré une efficacité chez des participants ayant un eGFR aussi bas que 20 mL/min/1,73 m² [115]. Ainsi, la nouvelle recommandation est d’utiliser les inhibiteurs de SGLT2 chez les individus avec un eGFR d’au moins 20 mL/min/1,73 m². De plus, l’essai DECLARE-TIMI 58 a suggéré une efficacité chez des participants ayant des niveaux normaux d’albuminurie [120].

En résumé, chez les patients atteints de diabète de type 2 et de MRC, l’utilisation d’un inhibiteur de SGLT2 est recommandée pour ralentir la progression de la MRC et réduire les événements cardiovasculaires dès un eGFR > 20 mL/min/1,73 m². Il convient de noter que les agonistes des récepteurs du GLP-1 peuvent également être utilisés à des niveaux d’eGFR bas pour la protection cardiovasculaire, bien qu’un ajustement posologique puisse être nécessaire [121].

9.6 Résultats rénaux et cardiovasculaires des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (MRAs) dans la maladie rénale chronique

Les MRAs n’ont historiquement pas été largement étudiés chez les patients diabétiques atteints de maladie rénale chronique (MRC) en raison du risque d’hyperkaliémie [122,123]. Cependant, les données disponibles suggèrent un bénéfice soutenu sur la réduction de l’albuminurie. Il existe deux classes distinctes de MRAs : les stéroïdiens et les non-stéroïdiens, dont les résultats ne sont pas extrapolables de l’un à l’autre [124]. Fin 2020, les résultats du premier des deux essais cliniques, Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD), ont démontré une réduction significative de la progression de la MRC et des événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques atteints d’une MRC avancée [33,125].

L’objectif principal de cet essai était le délai avant la première occurrence du critère composite suivant : apparition d’une insuffisance rénale terminale, diminution soutenue de plus de 40 % de l’eGFR par rapport à la valeur de départ sur une période d’au moins quatre semaines, ou décès d’origine rénale. Un critère secondaire prédéfini était le délai avant la première occurrence du critère composite suivant : décès d’origine cardiovasculaire ou événements cardiovasculaires non mortels (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque). Parmi les autres critères secondaires figuraient la mortalité toutes causes confondues, le délai avant toute hospitalisation, la variation de l’UACR entre l’inclusion et le quatrième mois, ainsi que le délai avant la première occurrence du critère composite suivant : apparition d’une insuffisance rénale terminale, diminution soutenue de plus de 57 % de l’eGFR par rapport à la valeur de départ sur au moins quatre semaines, ou décès d’origine rénale.

Cet essai en double aveugle contrôlé contre placebo a randomisé 5 734 patients atteints de MRC et de diabète de type 2 pour recevoir soit le finérénone, un MRA non-stéroïdien, soit un placebo. Les participants éligibles devaient avoir un UACR entre 30 et < 300 mg/g et un eGFR entre 25 et < 60 mL/min/1,73 m² en présence d’une rétinopathie diabétique, ou un UACR entre 300 et 5 000 mg/g et un eGFR entre 25 et < 75 mL/min/1,73 m². Le taux de potassium devait être < 4,8 mmol/L. L’âge moyen des participants était 65,6 ans, avec 30 % de femmes. L’eGFR moyen était de 44,3 mL/min/1,73 m², et l’albuminurie médiane était de 852 mg/g (intervalle interquartile 446–1 634 mg/g). Le critère principal était significativement réduit sous finérénone par rapport au placebo (HR 0,82 [IC 95 % 0,73–0,93] ; P = 0,001), tout comme le critère secondaire principal cardiovasculaire (HR 0,86 [IC 95 % 0,75–0,99] ; P = 0,03). L’hyperkaliémie a entraîné l’arrêt du traitement chez 2,3 % des participants sous finérénone contre 0,9 % sous placebo, mais aucun décès lié à l’hyperkaliémie n’a été rapporté. Il est à noter que 4,5 % des participants de l’étude étaient traités par un inhibiteur de SGLT2.

L’essai FIGARO-DKD : impact cardiovasculaire du finérénone

L’essai Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD) a évalué l’efficacité et la sécurité du finérénone dans la réduction des événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques atteints de MRC avec une UACR élevée (30 à < 300 mg/g) et un eGFR entre 25 et 90 mL/min/1,73 m² [126]. Le taux de potassium devait être < 4,8 mmol/L. L’étude a randomisé 3 686 participants sous finérénone et 3 666 sous placebo. Chez les participants dont l’eGFR à l’inclusion était 25–60 mL/min/1,73 m², la dose initiale était 10 mg une fois par jour, tandis que ceux ayant un eGFR > 60 mL/min/1,73 m² recevaient 20 mg une fois par jour. L’augmentation de dose (de 10 mg à 20 mg) était encouragée après un mois si le taux de potassium restait < 4,8 mmol/L et si l’eGFR était stable.

L’âge moyen des participants était 64,1 ans, 31 % étaient des femmes, et la durée médiane de suivi était 3,4 ans. L’HbA1c médiane était 7,7 %, la pression artérielle systolique moyenne 136 mmHg, et l’eGFR moyen 67,8 mL/min/1,73 m². Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite ou d’hypertension non contrôlée étaient exclus.

Le critère principal composite englobait le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde, l’AVC et l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Le groupe sous finérénone a montré une réduction de 13 % de ce critère par rapport au placebo (12,4 % vs 14,2 % ; HR 0,87 [IC 95 % 0,76–0,98] ; P = 0,03), principalement grâce à une réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (3,2 % vs 4,4 % ; HR 0,71 [IC 95 % 0,56–0,90]). Parmi les critères secondaires, la réduction de 36 % du risque d’insuffisance rénale terminale (ESKD) était particulièrement notable (0,9 % vs 1,3 % ; HR 0,64 [IC 95 % 0,41–0,995]). L’hyperkaliémie était plus fréquente sous finérénone (10,8 % vs 5,3 % sous placebo), bien que seuls 1,2 % des patients aient interrompu l’étude pour cette raison.

Analyse groupée FIDELITY : confirmation des bénéfices du finérénone

L’analyse groupée FIDELITY a combiné les résultats des essais FIGARO-DKD et FIDELIO-DKD (N = 13 171), permettant d’évaluer l’efficacité du finérénone à travers un large spectre de sévérité de la MRC [127]. Cette analyse a montré une réduction de 14 % du critère composite cardiovasculaire (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel et hospitalisation pour insuffisance cardiaque) sous finérénone par rapport au placebo (12,7 % vs 14,4 % ; HR 0,86 [IC 95 % 0,78–0,95] ; P = 0,0018). De plus, une réduction de 23 % du critère composite rénal (diminution soutenue de 57 % de l’eGFR, ou décès d’origine rénale) a été observée (5,5 % vs 7,1 % ; HR 0,77 [IC 95 % 0,67–0,88] ; P = 0,0002). Ces résultats confirment les effets cardiovasculaires et rénaux favorables du finérénone chez les patients atteints de MRC, indépendamment des antécédents d’ASCVD, à l’exception des patients présentant une insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite.

Comparaison avec les inhibiteurs de SGLT2 et les agonistes des récepteurs du GLP-1

À ce jour, aucune étude comparative directe n’a été réalisée entre les MRAs et les inhibiteurs de SGLT2. Ces traitements peuvent être utilisés de manière interchangeable ou combinée pour ralentir la progression de la MRC et offrir une protection cardiovasculaire. De même, aucune comparaison directe entre MRAs, inhibiteurs de SGLT2 et agonistes des récepteurs du GLP-1 n’a été réalisée. Les cliniciens doivent donc faire preuve de discernement quant au choix initial et aux combinaisons thérapeutiques. Il est important de noter que tous ces essais incluaient des patients recevant un IEC ou un ARA, souvent à la dose maximale tolérée.

10. Orientation vers un néphrologue

Les professionnels de santé doivent envisager une orientation vers un néphrologue chez les patients diabétiques présentant une augmentation continue des niveaux d’UACR et/ou une diminution persistante de l’eGFR, en cas d’incertitude sur l’étiologie de la maladie rénale, ou pour la gestion de situations complexes, notamment :

• Anémie

• Hyperparathyroïdie secondaire

• Augmentation significative de l’albuminurie malgré un bon contrôle tensionnel

• Maladie osseuse métabolique

• Hypertension résistante

• Troubles électrolytiques

• Maladie rénale avancée (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²) nécessitant une discussion sur la suppléance rénale en cas d’insuffisance rénale terminale (ESKD) [1].

Le seuil d’orientation vers un néphrologue peut varier en fonction de la fréquence à laquelle un professionnel de santé prend en charge des patients atteints de diabète et de maladie rénale. Une consultation avec un néphrologue lors du développement d’une MRC stade 4 (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²) a démontré des bénéfices en termes de réduction des coûts, amélioration de la qualité des soins et retardement de la dialyse [128].

Toutefois, d’autres spécialistes et professionnels de santé doivent également informer les patients diabétiques sur la nature progressive de la MRC, les bénéfices d’un traitement précoce et proactif de la pression artérielle et de la glycémie ainsi que la nécessité éventuelle d’une thérapie de suppléance rénale.