Maladie rénale chronique – troubles minéraux et osseux : conclusions d’une conférence de consensus KDIGO - pt2

Maladie cardiovasculaire associée à la maladie rénale chronique

Terminologie

La calcification vasculaire, le plus souvent artérielle, est un processus complexe impliquant de multiples facteurs étiopathogéniques tels que l’âge, le diabète, l’inflammation, l’athérosclérose et la déficience en facteurs protecteurs. Les perturbations du métabolisme minéral, notamment l’hyperphosphatémie, jouent un rôle central dans la pathogenèse cardiovasculaire liée à la MRC. Des avancées significatives ont été réalisées dans la compréhension des mécanismes de la calcification selon les territoires vasculaires ; toutefois, il existe une dissociation entre la pathologie vasculaire et les concentrations sériques de calcium et de phosphate, et les stratégies thérapeutiques efficaces demeurent limitées.

Outre la calcification vasculaire, l’hypertrophie ventriculaire gauche constitue une autre manifestation fréquente de la MRC avancée. La calcification artérielle et l’élévation du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) peuvent contribuer de manière significative au développement de cette hypertrophie, ainsi qu’à l’insuffisance cardiaque congestive. Dans une certaine mesure, la même physiopathologie sous-tend les calcifications vasculaires et valvulaires, ces dernières contribuant également à l’hypertrophie ventriculaire gauche et à l’insuffisance cardiaque, avec un lien potentiel avec la mort subite chez les patients atteints de MRC.

Diagnostic

Les scores de calcification coronaire et aortique, évalués en coupe initiale et en progression, sont des prédicteurs de la mortalité toutes causes confondues (69,70). Cependant, il n’existe pas de preuve que le ralentissement de la progression des calcifications vasculaires améliore le pronostic ou diminue la mortalité. Par ailleurs, les techniques actuelles d’imagerie ne permettent pas de différencier les plaques athéroscléreuses calcifiées des calcifications médiales, distinction qui pourrait pourtant avoir un impact clinique.

Chez l’enfant, les données concernant la progression de la calcification vasculaire et ses conséquences sont rares et insuffisantes pour en comprendre les implications.

Imagerie

La calcification peut être détectée par tomodensitométrie à faisceau d’électrons ou multidétecteur, échocardiographie, ou systèmes de score radiographique (71-77). Ces techniques sont associées à des issues défavorables dans la MRC. Les données spécifiques à la MRC restent limitées en ce qui concerne la TDM thoracique standard ou la mammographie. Les recommandations internationales en imagerie préconisent désormais une lecture systématique du score calcique coronaire sur tout scanner thoracique.

Ces techniques présentent des limites : variabilité inter-opérateur, sensibilité incomplète, absence de synchronisation ECG, ou variations de mesure. Dans les essais cliniques, seule la TDM est suffisamment sensible pour détecter des variations de la calcification. Cependant, son utilité pour guider le choix ou le type de chélateurs de phosphate ou la gestion de l’exposition au calcium reste incertaine, tout comme l’intérêt de distinguer les calcifications intimes et médiales.

Biomarqueurs

À l’avenir, les biomarqueurs pourraient, en complément de l’imagerie, permettre une stratification des risques et guider des décisions thérapeutiques personnalisées. Les principaux paramètres explorés concernent le métabolisme des calciprotéines, incluant la quantité de monomères et de particules de calciprotéines (CPP) ainsi que le score de propension à la calcification. Ces marqueurs ont été évalués séparément sur différentes plateformes analytiques, rendant difficile la comparaison de leurs performances respectives.

Plusieurs études ont rapporté une association entre la réduction du score de propension à la calcification ou l’élévation des CPP et la progression de la calcification vasculaire ou la mortalité (78-83). Toutefois, ces associations ne sont pas universellement confirmées. On ignore si ces paramètres sont de simples marqueurs de calcification ou s’ils influencent directement les résultats cliniques.

Cibles thérapeutiques

Phosphate

Depuis 2017, aucune nouvelle donnée ne justifie une révision des cibles thérapeutiques du phosphate dans l’ensemble du spectre de la MRC. Les résultats d’essais cliniques en cours ne sont pas attendus avant 2026. Chez les patients atteints de MRC stades G3 à G4, aucun essai n’a démontré que la réduction du phosphate, en l’absence d’hyperphosphatémie manifeste, ou la diminution du FGF23, améliore les issues cliniques. Deux études sont en cours : le FIT4KiD (Ferric Citrate and Chronic Kidney Disease in Children) et le FRONTIER (Ferric Citrate for the Prevention of Renal Failure in Adults With Advanced Chronic Kidney Disease) (84).

Chez les patients atteints de MRC G3b–G4 sans hyperphosphatémie manifeste, deux études n’ont pas montré de bénéfice des chélateurs de phosphate sur le FGF23 sérique ou la vélocité de l’onde de pouls carotido-fémorale (85,86).

Chez les patients en MRC G5D, les bénéfices d’un contrôle strict du phosphate sont à l’étude. Des essais pilotes ont montré qu’il est possible d’établir des cibles spécifiques de phosphatémie dans un cadre expérimental, et que des niveaux faibles de phosphate pourraient réduire la progression de la calcification des artères coronaires (87).

L’essai PHOSPHATE, actuellement en cours (NCT03573089), inclut des patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale. Ses résultats pourraient modifier les recommandations cliniques, quel que soit le sens de l’effet observé.

Calcium

À ce jour, aucune donnée issue d’essais cliniques ne permet de définir des cibles optimales pour la calcémie. Chez l’adulte en population générale, un apport calcique de 800 à 1000 mg/jour est recommandé pour maintenir la santé osseuse (European Food Safety Authority (88), US Institute of Medicine(89)). En MRC, deux études formelles de bilan calcique ont montré un bilan neutre ou négatif pour un apport de 800 à 1000 mg/j, mais un bilan positif pour des apports entre 1500 et 2000 mg/j (90,91). Un consensus européen récent a mis en garde contre les effets délétères d’un apport insuffisant en calcium sur le squelette, recommandant un apport total d’au moins 800 à 1000 mg/j chez les patients atteints de MRC (68). Les données observationnelles indiquent que 40 à 60 % des patients en MRC G5D ont un apport <800 mg/j, bien que l’usage de chélateurs de phosphate calciques puisse augmenter cet apport de manière importante. Chez ces patients, le bilan calcique dépend également des concentrations de calcium dans le dialysat (92,93).

La mesure du calcium ionisé est complexe sur le plan logistique, tandis que les équations de correction par l’albumine ne permettent pas une estimation fiable du calcium ionisé. Par conséquent, les anomalies de calcium ionisé peuvent passer inaperçues (94-97. L’hypercalcémie est systématiquement associée à une augmentation de la mortalité toutes causes confondues, avec une relation en U ou en J entre la calcémie et la mortalité (98-100). De même, l’hypocalcémie, identifiée par le dosage du calcium ionisé, est corrélée à une mortalité accrue, y compris pour la mortalité cardiovasculaire, selon une large étude observationnelle récente (96,101).

Sous traitement par calcimimétiques, des hypocalcémies sévères et symptomatiques ne sont pas rares, bien que probablement sous-déclarées. La fréquence des hypocalcémies sévères (calcium total ou corrigé <7,5 mg/dl ou <1,87 mmol/l) est estimée entre 7 et 9 % dans les essais et études observationnelles (102-106). Le risque de symptômes liés à l’hypocalcémie est plus élevé sous traitement que sous placebo : spasmes musculaires (11,5 % vs 6,6 %), myalgies (1,6 % vs 0,2 %), paresthésies (4,8 % vs 0,6 %), hypoesthésies (1,8 % vs 0,8 %) (102). Les recommandations antérieures acceptaient une certaine hypocalcémie sous calcimimétiques (2), mais il est désormais admis que ces épisodes doivent être investigués et corrigés.

Il n’existe pas de nouvelles données solides concernant les cibles optimales de calcium ionisé dans le dialysat. Les études observationnelles soutiennent les recommandations actuelles, préconisant une concentration de calcium dans le dialysat comprise entre 1,25 et 1,50 mmol/l. Le transfert de calcium pendant la dialyse dépend principalement du gradient calcium ionisé dialysat-plasma, bien que de nombreuses variables techniques puissent influencer ce paramètre (type de dialyse, modalité, fréquence, composition du dialysat) (107,108). En règle générale, le transfert calcique est positif avec un dialysat à 1,75 mmol/l, neutre à 1,25–1,50 mmol/l, et négatif à 1,00 mmol/l (109-112). Un dialysat à 1,75 mmol/l est associé à une augmentation de la calcification vasculaire et de la mortalité, tandis qu’un dialysat <1,25 mmol/l expose à un risque d’instabilité cardiovasculaire intradialytique et d’hospitalisations (113-116).

À l’heure actuelle, aucune méthode ne permet une évaluation directe du bilan calcique corporel ni des flux calciques internes, notamment le dépôt calcique tissulaire. Il serait pertinent que de futures recommandations proposent un apport calcique optimal et une limite supérieure sécuritaire afin d’éviter la progression de la calcification vasculaire.

Stratégies thérapeutiques de la calcification vasculaire

La calcification vasculaire dans le contexte de la MRC est une affection complexe et multisystémique, nécessitant la modification de plusieurs paramètres physiopathologiques, et une approche thérapeutique personnalisée est recommandée (117).

Réduction du phosphate

Des études initiales ont montré que les chélateurs de phosphate contenant du calcium augmentent le risque de progression de la calcification vasculaire (118,119). Toutefois, une étude ultérieure n’a pas mis en évidence d’augmentation du risque de mortalité toutes causes ou cardiovasculaire, sauf chez les patients >65 ans (120,121). Depuis 2017, plusieurs essais randomisés contrôlés, analyses observationnelles et post hoc ont comparé le lanthane carbonate ou sevelamer à des chélateurs contenant du calcium ou à un placebo. Globalement, aucun bénéfice clair n’a été démontré en termes de réduction de la calcification vasculaire avec les composés sans calcium (70,86,87,122-125).

Dans l’étude IMPROVE-CKD, après 96 semaines, le lanthane carbonate n’a pas accru la rigidité artérielle ni la progression de la calcification par rapport au placebo chez des patients MRC G3b et G4 avec phosphatémie normale, suggérant un faible risque basal de progression (86). L’essai LANDMARK, mené chez des patients hémodialysés hyperphosphatémiques avec au moins un facteur de risque de calcification, n’a pas montré de différence significative sur les événements cardiovasculaires ou la mortalité toutes causes entre lanthane et carbonate de calcium (125).

Malgré la robustesse méthodologique de LANDMARK, l’essai a souffert d’un manque de puissance statistique, d’un recrutement insuffisant et d’un taux d’événements plus bas que prévu. Conduit au Japon, l’essai reflète un profil calcique alimentaire faible et une dose de calcium élémentaire réduite (600–1200 mg/j), dans un contexte de cibles métaboliques différentes de celles de l’Union européenne ou des États-Unis. Les patients avec PTH >240 pg/ml étaient exclus. Malgré ses limites, l’étude suggère qu’éviter une charge calcique cumulative élevée serait préférable à l’évitement systématique des chélateurs calciques, en cohérence avec la mise à jour des recommandations de 2017.

Ciblage du phénotype osseux et nouvelles approches

La source du phosphate varie selon le phénotype du patient. En cas de remodelage osseux élevé, le squelette, plutôt que l’alimentation, peut être la source principale d’hyperphosphatémie. Le traitement de l’hyperparathyroïdie (chirurgie (126), calcimimétiques (102,106,127), antirésorptifs (128)) réduit la phosphatémie. Cette réduction pourrait être anticipée par les niveaux initiaux de PTH ou de marqueurs de remodelage, comme la phosphatase alcaline osseuse spécifique (58,106,128). Toutefois, il n’est pas établi si cet effet est durable ou simplement transitoire.

Parmi les approches émergentes figurent l’adoption de régimes végétaux, l’usage du ténapanor en complément des chélateurs classiques (130-133), ou encore l’adaptation de l’intensité de la dialyse. Le patiromer pourrait également avoir des effets hypophosphatémiants, mais nécessite confirmation(134). Les essais FIT4KID et FRONTIER (fin prévue en 2024) intègrent des critères d’évaluation cliniques pertinents pour le patient (84).

Hypocalcémie et hypercalcémie

Aucune donnée récente de haut niveau ne permet de guider les mesures de prévention de l’hypocalcémie iatrogène dans des situations à haut risque. Plusieurs publications récentes soulignent les risques d’hypocalcémie induite dans des contextes de reminéralisation osseuse rapide (syndrome de l’os affamé) après correction d’une hyperparathyroïdie osseuse, notamment suite à parathyroïdectomie, traitement antirésorptif (63), ou administration de calcimimétiques puissants (135,136).

La correction de l’hypocalcémie sévère et/ou symptomatique repose généralement sur l’administration de calcium par voie intraveineuse ou orale, de dérivés actifs de la vitamine D, ainsi qu’une augmentation du calcium dans le dialysat (126). Chez les patients devant bénéficier d’une parathyroïdectomie, l’utilisation pré- et postopératoire de vitamine D active pourrait réduire l’incidence des hypocalcémies sévères (137,138). Des données issues d’études rétrospectives et d’essais pilotes ont été utilisées pour élaborer des modèles prédictifs intégrant des marqueurs du remodelage osseux afin d’anticiper le besoin de supplémentation en calcium après chirurgie (64,139-141).

Une étude observationnelle suggère qu’un bisphosphonate à courte durée d’action pourrait atténuer le syndrome de l’os affamé après parathyroïdectomie, bien que certains experts s’inquiètent d’un risque potentiel de frein à la reminéralisation osseuse (138).

Transplantation rénale

Les troubles du métabolisme minéral sont fréquents après une transplantation rénale et ne se corrigent pas spontanément dans la majorité des cas. Leur sévérité est partiellement liée à la prise en charge pré-greffe (142,143). L’hypophosphatémie est associée à des anomalies de minéralisation osseuse (144,145). L’hyperparathyroïdie post-greffe, avec ou sans hypercalcémie, a été reliée à un risque accru d’échec du greffon et de mortalité toutes causes confondues, bien que les données ne soient pas entièrement concordantes (144,146-151).

À ce jour, aucun essai contrôlé n’a permis de définir les modalités thérapeutiques optimales des troubles minéraux post-transplantation. Les calcimimétiques permettent de corriger l’hypercalcémie et l’hypophosphatémie en cas d’hyperparathyroïdie persistante, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour établir les seuils d’intervention et les cibles thérapeutiques (52). Les recommandations futures devront faire la distinction entre hyperparathyroïdie secondaire et persistante (ou tertiaire), qui diffèrent tant sur le plan biochimique que physiopathologique.

Pédiatrie

Chez l’enfant atteint de MRC, la gestion du métabolisme minéral repose sur des valeurs de référence spécifiques à l’âge pour la calcémie, la phosphatémie et la phosphatase alcaline, ainsi que des plages cibles de PTH dépendantes du stade. Plusieurs articles de consensus récents ont fourni des recommandations pour la gestion de l’hypo- et de l’hypercalcémie (93,152-155).

Réduction de la calcification

Vitamine K

Des études sur petits effectifs ont suggéré que les vitamines K1 et MK-7 (ménaquinone-7) sont bien tolérées chez les patients atteints de MRC. Bien qu’elles permettent une réduction significative de la protéine Gla matricielle déphosphorylée et non carboxylée, elles n’ont pas démontré de réduction constante de la progression de la calcification vasculaire dans la MRC avancée (156-171), probablement en lien avec des modifications de la pharmacocinétique de la MK-7 dans l’IRC avancée (172).

L’essai pilote VitaVasK, qui évaluait la supplémentation en vitamine K1 durant l’hémodialyse, a montré une réduction significative de la progression de la calcification de l’aorte thoracique, bien que la différence pour la calcification coronaire n’ait pas atteint la signification statistique, vraisemblablement en raison d’un faible effectif et d’un taux d’abandon élevé (162).

Thiosulfate de sodium

Une méta-analyse de 6 études randomisées ou non suggère que le thiosulfate de sodium pourrait ralentir la progression de la calcification vasculaire chez les patients en hémodialyse chronique (173). Les posologies varient entre 12,5 et 25 g/séance, administrées 2 à 3 fois par semaine pendant 3 à 6 mois. Toutefois, une étude a rapporté une diminution significative de la DMO fémorale, ainsi que de nombreux effets indésirables dose-dépendants, soulignant la nécessité d’évaluer conjointement les effets sur l’os et la calcification (174).

Magnésium

Chez l’animal, le magnésium empêche la calcification vasculaire induite par le phosphate (175). In vitro, ses effets protecteurs sont liés à une inhibition de la formation extracellulaire d’hydroxyapatite, sans augmentation du magnésium intracellulaire (176). Il retarde également la transformation des CPP primaires (bénins) en CPP secondaires (toxiques) (177).

Toutefois, les études cliniques sur le magnésium donnent des résultats contradictoires. Un essai japonais a montré que le magnésium oral (oxyde) réduit la progression de la calcification coronaire chez les patients MRC non dialysés (168), tandis qu’un essai européen avec l’hydroxyde de magnésium n’a pas démontré de bénéfice (169). Les effets gastro-intestinaux constituent un frein à l’adhésion au traitement. L’essai canadien Dial-Mag (NCT04079582) évaluera l’effet de deux concentrations de magnésium dans le dialysat (0,5 ou 0,75 mmol/l) chez plus de 25 000 patients hémodialysés, avec une fin prévue en 2028.

SNF472

Le SNF472 est un phytate hexaphosphate naturellement présent dans le blé, de structure proche du pyrophosphate. Non absorbé par voie orale, il peut atteindre des concentrations plasmatiques élevées lorsqu’il est administré par voie parentérale. L’essai CaLIPSO a démontré, avec deux doses (300 et 600 mg), une réduction significative de la progression de la calcification coronaire, valvulaire et aortique chez les patients hémodialysés (178). La dose de 600 mg pourrait avoir eu un léger impact négatif sur la densité osseuse, contrairement à la dose de 300 mg.

Le SNF472 a également été testé dans une étude prospective chez les patients atteints de calciphylaxie (CALCIPHYX) (179), avec des améliorations comparables à celles du groupe placebo en termes de cicatrisation des plaies (échelle de Bates Jensen modifiée et échelle visuelle de douleur). Le groupe SNF472 présentait moins d’hospitalisations et de décès (180).

Calciphylaxie

Entité particulière au sein du phénotype cardiovasculaire associé à la MRC, la calciphylaxie constitue une complication rare mais potentiellement mortelle de la CKD-MBD. Les taux sériques de calcium et de phosphate ne permettent pas de prédire le pronostic, ni de guider efficacement la prise en charge. Toutefois, il est largement admis que limiter l’exposition au calcium et au phosphate excessifs est essentiel dans la gestion de cette affection sévère.

Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés, incluant les inducteurs de calcification (par exemple, les doses élevées de dérivés actifs de la vitamine D) ainsi que l’absence d’inhibiteurs (carence ou antagonisme de la vitamine K, inflammation). L’utilisation d’antagonistes de la vitamine K chez les patients dialysés est associée à un risque multiplié par 11 de développer une calciphylaXie (181).

Pour diverses raisons, la biopsie cutanée ne permet pas un diagnostic fiable : il n’existe ni critères histologiques validés ni caractéristiques spécifiques consensuelles. Lorsque seules les colorations standards sont utilisées, les résultats sont non spécifiques (182,183). De plus, 30 % des biopsies pratiquées pour suspicion de calciphylaxie sont considérées comme inappropriées ou insuffisantes (184), avec une sensibilité très variable (20 à 80 %) (184,185). En outre, la biopsie cutanée peut traumatiser des tissus fragiles et déclencher des ulcérations non cicatrisantes supplémentaires.

Un dosage réduit d’apixaban, anticoagulant oral non antagoniste de la vitamine K, pourrait représenter une alternative sûre au warfarine chez les patients dialysés atteints de fibrillation atriale avec calciphylaxie (186). Le thiosulfate de sodium est largement utilisé dans ce contexte, bien qu’il n’ait jamais été évalué dans un essai randomisé contrôlé. Une méta-analyse récente n’a pas trouvé d’association entre ce traitement et l’amélioration des plaies ou la survie (187).

Une approche thérapeutique multimodale est recommandée (188). Les éléments clés de la prise en charge incluent :
— la planification anticipée des soins,
— le contrôle de la douleur,
— la prise de décision partagée,
— et l’adaptation des modalités de dialyse (189).

Les futures recommandations devraient inclure des points pratiques spécifiques à la calciphylaXie, et les études à venir devraient également intégrer des stratégies non pharmacologiques, telles que la prise en charge locale des plaies.

Synthèse et conclusions

Les données récentes confirment dans l’ensemble la validité des recommandations de la mise à jour 2017 des lignes directrices KDIGO sur la CKD-MBD. Les prochaines mises à jour pourraient s’appuyer sur une nouvelle structuration en deux syndromes cliniques : l’ostéoporose associée à la MRC et la maladie cardiovasculaire associée à la MRC, afin de mieux caractériser cliniquement la CKD-MBD. Cette approche pourrait aider les cliniciens à naviguer dans les nombreuses zones d’incertitude qui caractérisent la prise de décision dans ce domaine.

Parmi les autres évolutions potentielles figurent :
— l’intégration de l’ostéodystrophie rénale au spectre de l’ostéoporose,
— une approche plus fine de l’équilibre calcique,
— et une intégration systématique des biomarqueurs du remodelage osseux pour orienter la prise en charge de la santé osseuse.

À l’avenir, le recours à des systèmes d’intelligence artificielle pourrait améliorer la prédiction du risque et l’individualisation des stratégies thérapeutiques dans la CKD-MBD. Enfin, plusieurs opportunités et priorités de recherche ont été identifiées et sont présentées dans le Tableau 1.